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痛風降尿酸治療的進展

關鍵字:痛風降尿酸治療的進展
痛風是嘌呤代謝的終末產物——尿酸鈉從超飽和的細胞外液沉積至關節、滑膜或其他組織和器官引起的臨床綜合征。當前,不少臨床醫師只重視痛風急性期的治療,而忽略了降尿酸在痛風治療中的重要性。
一、降尿酸治療的必要性
痛風的生化基礎是高尿酸血癥。持續高尿酸血癥如不積極控制,一方面可引起痛風關節炎急性發作和反復發作(約60%的痛風急性發作者會在12個月內再次發作),另一方面可引起尿路結石(發生概率是血尿酸正常者的3倍)和尿酸性腎病,出現尿路梗阻或腎功能不全。另外,高尿酸血癥還是包括高血壓和動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的獨立危險因素。因此控制血尿酸水平關系到痛風患者的預后,是痛風治療的基石。
二、降尿酸治療
(一)治療時機
1.無癥狀的高尿酸血癥:無癥狀的高尿酸血癥是痛風前期。如下情況任一項者應行降尿酸治療:(1)急性血尿酸產生過多(如白血病化療時);(2)血尿酸>12mg/dl(714μmol/L);(3)24小時尿尿酸>1100mg(6.545mmol)。
2.痛風性關節炎:有以下情況者應行降尿酸藥物治療:(1)頻發的急性關節炎,每年發作超過2~3次;(2)有痛風石或痛風性泌尿性結石或慢性痛風性腎病;(3)經飲食控制后血尿酸仍>9mg/dl(536μmol/L);(4)X線片上有關節破壞。痛風急性發作時不是開始加降尿酸藥的時機,而是需待急性發作完全控制后(多在終止發作后的3~6周)加用,以免發作期延長,但對于已使用了穩定劑量的降尿酸藥再次急性發作時,則不再停用該降尿酸藥。無明顯間歇期的慢性痛風石性痛風,則需在使用抗炎鎮痛藥的同時,盡早加用降尿酸藥。
(二)治療目標
不管患者的性別、種族和年齡如何,血尿酸達6.8mg/dl(405umol/L)時均將析出晶體,故最佳血尿酸控制值為6.0 mg/dl以下。但對于已有大量痛風石的患者,為加速痛風石的溶解,目標控制值可降至2~4 mg/dl。
(三)治療方法
1、選擇合適的降尿酸藥
選擇合適的降尿酸藥是降尿酸治療成功不可或缺的一個環節。降尿酸藥可分為促尿酸排泄、抑制尿酸合成及新型的促進尿酸分解藥三類。促尿酸排泄藥包括苯溴馬龍、丙磺舒和苯磺唑酮等;抑制尿酸合成藥包括別嘌醇和新型的非布索坦(Febuxostat);促進尿酸分解藥包括新型的拉布立酶(rasburicase)和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)。
(1)根據腎功能、24小時尿酸排泄總量及痛風石形成情況選藥:對于60歲以下、腎功能正?;蜉p度損害(Ccr>50ml/min)、無痛風石和腎結石、正常飲食下24小時尿尿酸低于700mg(4.167mmol)的患者,應選擇排尿酸藥。而對于有中等程度以上腎功損害(Ccr<35ml/min)、普通飲食情況下24小時尿酸量大于800mg(4.76mmol)、或有痛風石的患者應選抑制合成尿酸藥或促進尿酸分解藥??傮w來說,疾病早中期以選促尿酸排泄藥為主,疾病中晚期以選抑制尿酸合成或促進尿酸分解藥為主。
因促尿酸排泄藥中的丙磺舒不良反應和藥物相互作用較多,且對腎功能要求更高,故不少國家(如英國)早已把它淘汰,而替之以苯溴馬龍。苯溴馬龍對腎功能的要求可放寬到肌酐清除率>25 ml/min,但其肝毒性不容忽視,使用時需監測肝功能[6]。抑制尿酸合成藥別嘌醇約有2%~5%出現輕度皮疹和其他不良反應,罕見的不良反應有超敏綜合征,表現為發熱、毒性上皮細胞壞死溶解、肝炎和嗜酸細胞增高,死亡率達20%。對于僅因出現皮疹而不能耐受者可行脫敏療法,也可服用別嘌醇的活性代謝產物氧嘌醇(oxypurinol)或換用新型藥非布索坦。非布索坦阻止痛風發作的療效及不良反應發生率與別嘌醇相似,但抑制尿酸生成強度更高,每日80mg或120mg的非布索坦能在2周內明顯降低血尿酸水平,近60%的患者能在3個月內達到目標值。該藥主要通過肝臟代謝,不依賴腎排出,故輕中度腎功能不全者安全有效,而肝功能不全者禁用。
臨床試驗發現,促尿酸分解藥拉布立酶和聚乙二醇尿酸酶降尿酸快而強,它們主要通過分解尿酸為易于分泌排出的尿囊素而發揮作用。這類藥物的最大問題是抗原性較強(尤其是前者),易過敏,需靜脈注射,適于短期使用以降低尿酸池,而長期維持治療最好換用其他降尿酸藥,目前歐美僅批準用于腫瘤溶解綜合征(時間不超過1個月),而尚未批準用于痛風的降尿酸治療。另外,拉布立酶可替代別嘌醇或與別嘌醇聯合應用于腎功能衰竭者。因促尿酸分解藥降尿酸作用快而強,故易誘發痛風的急性發作。
(2)根據合并癥選藥:可根據患者所合并的疾病來選擇那些“一箭雙雕”的藥物。①氯沙坦:國內外研究已肯定氯沙坦(50mg,1/日)兼有降尿酸和降壓作用,且安全性良好,適于有高血壓且尿酸增高不明顯的痛風患者單獨使用,或與其他降尿酸藥聯用治療頑固性血尿酸增高的痛風患者。氯沙坦降血尿酸機制是其特殊的母體結構具有抑制腎小球近曲小管對尿酸重吸收作用,而與降壓活性產物EXP-3174阻斷血管緊張素Ⅱ無關,故是目前唯一具有降低血尿酸作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,有劑量依賴性。不象其他促尿酸排泄藥,氯沙坦不增加尿路結晶的形成,這可能與其能增高尿pH值有關。代謝產物主要由尿和膽汁排泄,輕中度腎功能損害患者可不調量。②非諾貝特(Fenofibrate)和阿托伐他汀(atorvastatin):兩者兼有降尿酸和降血脂作用,前者適于伴以甘油三酯增高或以甘油三酯增高為主的混合型高脂血癥的痛風患者,而后者適于伴膽固醇增高或以膽固醇增高為主的混合型高脂血癥的痛風患者。國內外對非諾貝特的研究較多,有研究顯示,非諾貝特200mg/d治療3周后血尿酸降低19%,160mg/d治療2個月后血尿酸降低23%。令人鼓舞的是,非諾貝特快速降尿酸時不引起痛風急性發作,這可能與其抗炎特性有關,其降尿酸機制可能與本身獨特的化學結構有關(其他貝特類降脂藥無降尿酸作用),可通過腎臟旁路途徑增加嘌呤及尿酸的清除。③氨氯地平:氨氯地平屬于第三代鈣拮抗劑,是另一種兼有降尿酸和降壓作用的藥物。有研究顯示,5-10mg/d的氨氯地平能明顯降低腎移植后用環孢素A誘發的高尿酸血癥的尿酸水平,這可能與其逆轉環孢素A引起的腎血管收縮,增加腎小球濾過率有關。
不過,與苯溴馬龍、別嘌醇和拉布立酶等相比,以上這些具有“一箭雙雕”藥物的降尿酸作用相對較弱。對于頑固性高尿酸血癥者經單一用藥無效者,可考慮進行聯合治療,可選擇不同作用機制的藥物聯合,如促尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥聯合使用,或抑制尿酸合成藥與氯沙坦和非諾貝特聯合使用等。
2、降尿酸注意事項
(1)預防痛風的急性發作:降尿酸初期可因導致靜止的關節內痛風晶體表面的保護性蛋白外衣(含IgG、補體成分和脂蛋白)脫落,或使關節內痛風石破裂暴露出新的表面而誘發痛風發作。尤其是治療的頭1年內誘發發作的危險性明顯增高,因此往往使患者的依從性降低。為預防發作,可采取如下方法:(1)平穩降尿酸和防止尿酸劇烈波動:降尿酸藥應從小劑量開始逐漸增加量,如別嘌醇從0.1g,1次/日開始,每2-3周遞增0.1g/d,直至0.1g,3次/日。一旦用上降尿酸藥后,如再次發作,則該降尿酸藥劑量維持不變或僅做微調。(2)同時加用非甾類抗炎藥或秋水仙堿:非甾類抗炎藥或秋水仙堿持續服用4~6周,甚至半年以上。秋水仙堿為0.6 mg,每日1次或2次。但有報道,盡管預防性使用以上藥物,仍有約70%的使用促尿酸分解藥患者出現痛風發作。(3)選弱效降尿酸藥如非諾貝特:因非諾貝特降尿酸時不引起痛風急性發作,故對于伴高血脂的痛風患者來說,可能以服用非諾貝特開始更為合適。
(2)降尿酸藥劑量調整:降尿酸藥從小劑量逐漸增量過程中,需監測患者的肝腎功能和尿酸值等進行劑量調整。如對于腎功能不全者,別嘌醇的劑量應相應降低[18],肌酐清除率為60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min,應分別調整為200 mg/d、100mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者,使用需謹慎。對于慢性痛風石性痛風患者來說,應堅持連續、長期甚至終生降尿酸治療,使尿酸值維持在目標值以下,預防尿酸鹽進一步沉積和促進已沉積的尿酸鹽晶體的溶解。
(3)其他:使用降尿酸藥時(尤其是痛風首次發作后),應強調非藥物療法包括飲食控制、禁酒和多飲水等,并加用堿性藥,停用能使血尿酸增高的利尿劑。尤其是用排尿酸藥者應大量飲水(飲水量>2000ml/d)和并用碳酸氫鈉。碳酸氫鈉劑量可根據尿pH值來增減,一般使尿pH維持在6.2-6.8較合適。使用別嘌醇者應避免與硫唑嘌呤一起使用。

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